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毒物科普:有机锡化合物及其毒理

  在很多劝退文或者实验经验文中都提到了有毒的有机锡,但并没有说它有多毒,只是知道它很毒。我做过Stille反应也用有机锡做过高分子,因此查过些有关的资料,觉得有点意思,也算“奇怪化学收集”的一部分。

  锡在埃姆斯利的书《致命元素:毒药的历史》[1]只有短短的几页,题目叫《锡是安全的,但有机锡是致命的》,大概讲的是因为金属锡的大量使用,大家曾经以为锡是安全的,用有机锡来治皮肤病和做海船漆,结果引发了很大的问题。这本书中的有机锡似乎没那么恐怖,国内对有机锡的恐惧可能来自二十多年前的江西毒猪油案[2][3]——

  1994年7月上旬,江西省赣州会昌县长岭乡的一些村民中突发了一种奇怪的疾病。患者们先是头昏、头痛、乏力,之后出现多语、记忆力减退、意识障碍、昏迷、抽搐,甚至死亡。因为没再次出现什么胃肠道症状,一开始还以为是传染病,此事件最后导致了35 人中毒, 4人死亡。随着调查深入,新进的难吃的猪油进入了大家的视线,调查人员找到那个奇怪的粮店盛猪油桶时,在桶上看到了警告标识和英文商标“methyl tinmercaptide ”,即甲基硫醇锡,一般是硫醇二甲基锡和硫醇一甲基锡的混合物,大多数都用在PVC助剂。

  会昌县猪油中毒事件谜底终于揭开一一三甲基硫醇锡中毒。1994年是变革的一年,外贸、税制、互联网很多对现在有深刻影响,那年大事很多,这起群体中毒案就这么不了了之了,可能大家认为这只是用了不干净的油桶而已,就没有深入调查,没想到这是4年后另一起大案的预警。

  1998年12月上中旬开始,赣州的定南龙南两县之间陆续出现一批头痛、头晕、记忆力减低的患者。随着事件的发展,卫生防疫站接到报告,颜色差味道奇怪的猪油进入了调查者视野,防疫站便打电话咨询江西省食品检验鉴定所,由于1994年的事件,鉴定所立刻怀疑是有机锡中毒。此案最后导致了60人重度中毒,其中3人死亡,942人轻度中毒,另有334人出现不适反应。如果不是有四年前的案件,此事件可能会造成更可怕的结果。

  该事件引起了国家的高度注意,判处工作组和医疗小组到赣州协助工作。经调查,涉事的深圳某公司老板林烈群从香港以一吨1000元的价钱购进大批工业猪油囤积到这里,再以一吨3000元的食用猪油的价格,倒手卖到外地。工业猪油大多数都用在制造肥皂和润滑剂,质量本来就比较差,加上使用装过有机锡的油桶运输,造成了此次事件。

  当林烈群听说卖到江西的猪油出事后,便把所有的桶装猪油转移,逃之夭夭。不懂粤语的江西警方在深圳警方的协助下,经过6天6夜的侦察,终于逮捕了在逃的林烈群等嫌疑人。两地警方对嫌疑人进行几轮审讯后,嫌疑人终于供认,除了现已查获的在深圳和江西两地的工业猪油以外,他们还有一批从香港购进的工业猪油卖到了湖南,广西等地。江西和深圳两地专案小组震惊之余,立刻将相关信息通报给了湖南广西等省,阻止了事件逐步扩大。其中湖南长沙的技术监督局工作人员到达粮店时,发现有毒猪油已经分装成小瓶,正在销售,而且在储藏室内找到了用英文写着杀虫剂、小心中毒的猪油桶。

  江西省赣南猪油事件,促进了毒理学家对有机锡毒性的研究和中毒治疗方法的研究,同时也促成了中国预防医学科学院中毒控制中心的建立。

  有机锡是包括烷基锡在内的所有烃基锡化合物的通称,有机锡大量用于化学实验和化工生产中,化学实验中,有机锡大多数都用在自由基反应、Stille等金属偶联反应以及用作Lewis酸催化剂。Stille反应由于反应活性比Suzuki反应高,在有机光伏分子合成中为了缓解噻吩的毒化作用而大量使用。

  有机老师一般会强调有机锡很毒,而且Stille去世较早,没有拿到诺贝尔奖。这会造成错误的联想,Stille夫妇其实是1989年美国苏城空难的遇难者。

  在工业中,有机锡主要用作杀菌剂及塑料稳定剂。因为有机锡的大量使用,能看到很多相关中毒案例的报告[4][5][6],又因为有机锡强烈的神经毒性,中毒者容易被误认为精神疾病而延误治疗的案例也屡屡发生。由于无机锡化合物毒性较低,1958年法国因用含三乙基锡的药剂治疗皮肤病而造成10%的死亡率,即斯特利农事件,有机锡毒性由此进入人们视野。有机锡之后用于远航邮轮船底防污漆中,后来发现有机锡导致海洋生物性别紊乱,大量死亡,在上世纪80年代后逐渐禁止。塑料稳定剂的应用也因为发现有机锡可能会影响内分泌系统,与人的“肥胖因子”[8]相互作用而渐渐被限制。

  重金属的毒性具有很多相似点,但从上面的案件中能发现有机锡和重金属中毒不同,没多少肠胃症状,而是有明显的神经系统中毒症状。有机锡的神经毒性这和它的脂溶性相关,脂溶性使其很容易穿过血脑屏障影响大脑。另一方面,50号元素锡的二价阳离子半径和钙离子半径接近,这一点类似48号元素镉的毒性,镉除了影响酶的活性,还会使骨头中的钙大量流失,造成痛痛病。 三甲基锡会引起神经元钙离子过载,加重自由基诱导的脑损害[10],因此有机锡毒性具有迟发型,中毒患者会在中毒后病情逐渐加重,在7-10日后死亡。

  有机锡的毒理学研究还不是很彻底。直到19世纪初,人们对有机和无机锡化合物的毒性还知之甚少。1814年,Orfila描述了氯化锡和氧化锡的毒性。犬静脉注射氯化锡在12小时内引起肌肉无力,疼痛感丧失,沮丧,行动不便和死亡。他还描述了人体内氯化锡中毒的现象,因为有人误把氯化锡当食品吃了。有机锡毒性的报道则更晚,1888年怀特尝试制备三乙锡盐时,他吸入了有机锡烟雾,并出现了严重的头痛,恶心,全身无力,这和十年前Harnack的报道类似,此时才确定了这是有机锡中毒的症状。因为早期锡被用作食品罐的衬里,并且因为罐头食品可能被锡污染,锡的毒性开始渐渐进入毒理学家的视野[11]。

  总的来说有机锡化合物种类很多,不同的基团对毒性的影响很大。由于肝微粒酶中混合功能氧化酶MFO的存在,四烷基锡R4Sn经脱烷基反应能形成三烷基锡R3SnX,所以毒性中R4Sn约等于R3SnX,大于R2SnX2和RSnX3.一般来说,取代数相同时,乙基锡毒性最大。

  三甲基锡主要靶向边缘系统和小脑,如上文所述,主要引发神经元坏死,这也是三甲基锡中毒最明显的病理学特征。三甲基锡还能影响5-羟色胺能系统,案件中村民症状中的奇怪行为就是这样引起的,此外还会导致一系列神经系统损害,留下各种后遗症。三乙基锡则与脑磷脂或线粒体结合,抑制脑内氧化磷酸化过程进而影响ATP合成,最后导致脑白质水肿。三芳基锡则还具有肝毒性。

  Nature research新书《自然的音符:118种化学元素的故事》指出,目前有机锡在化学化工中还很难被代替,但很多从业者也开始在意有机锡的毒性了,有机锡杂质难以去除,副产物有潜在毒性。人们在努力开发不含有机锡的助剂和催化剂,希望能早点淘汰有机锡这样危险的试剂。

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